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阿莫西林的两种生产方法,哪个更有优势?

   转载 发布时间:2019-02-19 12:00:00   来源:网络   138申博亚洲登入
【导读】   阿莫西林又名羟氨苄青霉素,是一种半合成的β-内酰胺类抗生素,具有性质稳定、广谱、杀菌力强、耐酸可口服、制剂多样、联用方便等优点,被广泛应用于兽医临床。我国于1976年开始试产阿莫西林,1979年正式生产。...

  阿莫西林又名羟氨苄青霉素,是一种半合成的β-内酰胺类抗生素,具有性质稳定、广谱、杀菌力强、耐酸可口服、制剂多样、联用方便等优点,被广泛应用于兽医临床。我国于1976年开始试产阿莫西林,1979年正式生产。阿莫西林的合成有两种, 即“化学法”和“酶法”两种工艺。

  

  化学法生产阿莫西林工艺是普遍应用的一种方法,主要是将羟基苯甘氨酸邓钾盐和特戊酰氯混合,再经过经混酐、缩合、水解、结晶等工序得到阿莫西林。化学法工艺比较成熟,整个工艺线路很长,需要花费很长的时间才生产完成,所以整体效率很低,需要很高的成本。

  

  在生产过程中,大量使用特戊酰氯、吡啶、三乙胺和二氯甲烷等有毒溶剂,加入化学保护基团以实现反应顺利。制备在低温下运行,需要使用卤烃制冷剂,操作环境恶劣,严重威胁着生产人员的生命安全,不但增加了能源消耗,而且产生大量三废,对环境也造成较大污染。

  

  酶法阿莫西林制备工艺相对简单,对羟基苯甘氨酸甲酯(HPGM)和6-APA在青霉素酰化酶的作用下反应生成阿莫西林。反应过程中,以氨水/盐酸控制pH。反应完毕,将分离出的固体阿莫西林及反应液混匀、加盐酸溶解过滤,加氨水进行等电点结晶。将湿晶进行分离、洗涤、干燥得成品(出口产品可干压加工成重粉)。
 

  

  酶法工艺流程简单,制备过程中基本无使用有毒溶剂。比较酶法、化学法阿莫西林可以看到,酶法制备阿莫西林具有一定的优势,如减少反应步骤,缩短合成反应的时间,减少废弃物的产生,有利于保护环境,降低生产成本,产品质量优异;酶法阿莫西林具有更强的质量稳定性,可以提升阿莫西林的纯度、所含杂质极少。酶法阿莫西林外观颜色白、含量高、杂质少、溶媒残留低、用药更安全。

  

  酶法阿莫西林是一种低粉尘性结晶,对于制剂有着较明显的好处。另外,酶法阿莫西林在嗅觉和味觉方面都优于化学法阿莫西林。酶法技术可延长活性成分的有效期,质量稳定性高,因此,在药典的规定范围内进行的成分化验表明,其拥有更长保存期。因此,在生产安全性以及产品稳定性方面,酶法阿莫西林更有优势。

  

  为探究酶法阿莫西林和化学法阿莫西林的质量差异,国内学者对酶法和化学法阿莫西林的质量在产品晶型和产品稳定性方面进行比较。

  

  晶型比较试验:取酶法阿莫西林粉末和化学法阿莫西林粉末在显微镜下观察,可发现化学法阿莫西林的晶型比较小, 酶法阿莫西林的晶型比较大、完整且规则。大晶型的流动性要优于小晶型,所以具有更加理想的质量。化学法阿莫西林的结晶是取阿莫西林水解液加3mol/L氨水到少量出晶,养晶30min,继续加氨水到PH5.1,

  

  分析酶法和化学法阿莫西林结晶过程可发现酶法阿莫西林实际上存在两次成晶过程,首先在酶法合成中出现阿莫西林晶体,这时的晶体形状与化学法晶型类似,在阿莫西林与酶分离后需要再次溶解后进行结晶,这种结晶近似于重结晶,而化学法是一次结晶。这种区别可能是导致酶法和化学法阿莫西林在制造和稳定性方面差异的原因之一。晶体的大小更加证实了酶法制备要优于化学法的制备。

  

  质量稳定性加速试验:酶法和化学法阿莫西林的比旋度、酸度和水分相差不大;加速试验3个月后,酶法阿莫西林含量变化不大,化学法阿莫西林含量下降近1%;加速试验6个月后,酶法阿莫西林含量平均下降1.38%,化学法下降2.16%;酶法阿莫西林单杂平均升高0.19%,化学法升高0.23%;酶法阿莫西林总杂平均升高0.48%,化学法升高0.49%。通过对两种产品的加速试验数据和指标趋势变化情况进行比较,可以看出酶法阿莫西林比化学法阿莫西林质量稳定性要好。

  

  综上所述,酶法制备要优于化学法阿莫西林的制备。由于绿色环保、品质稳定及生产成本等诸多方面的优势,酶法制备阿莫西林将逐步成为主流生产工艺,而生产成本高、产品品质差、污染严重的化学法阿莫西林将会逐步退出市场。

  

  酶法阿莫西林产品主要有四大特点

  

  一是酶法制备是以纯净水为介质通过生物酶一步到位合成,不使用化学法工艺中的特殊化工原料,有机溶剂的使用量大幅度减少90%,废水排放减少80%,溶剂残留少、品质更纯净。

  

  二是酶法产品生产批量能够达到化学法产品的2~3倍,这既能够大幅度节省制剂生产商的检验成本,粗略估算原料检测成本能够节约人民币9元/kg;同时,也便于物流、仓储和生产管理。

  

  三是产品含量稳定、变化小,可降低制剂在有效期内的检测风险,并且总杂质低,降解速度慢,对制剂的安全性、尤其是特殊制剂的稳定性尤为重要。

  

  四是酶法阿莫西林与化学法阿莫西林相比,产品比重略大,含量高约两个百分点。

  

  酶法阿莫西林生产技术先进,工艺成熟,产品质量稳定,总体技术达到国内领先水平。酶法工艺路线短,使用物料种类少,收率高,整体能耗低,提高了药品的安全性和有效性,降低了生产成本,具有很好的经济效益和社会效益。产品总杂质少,稳定性好,产品质量全面优于中国药典标准。酶法工艺实现了绿色环保、清洁生产,有利于保护环境,符合未来产业的发展趋势。
 

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